Černá smrt a evoluce imunity

Morové rány středověku jako základ pro dnešní výzkum imunity

Pandemie dýmějového moru zvaná Černá smrt, probíhající v letech 1346–1350, způsobila během svého šíření v Evropě, na Blízkém východě a v severní Africe smrt přibližně 30–50 % tehdejší populace. Evropská populace té doby byla pravděpodobně imunologicky naivní, se žádnou či minimální předchozí expozicí původci moru − bakterii Yersinia pestis.

Arnold Böcklin: Die Pest (1898)

Vysoká mortalita onemocnění naznačuje, že varianty genů pro imunitní procesy, které by zajistily odolnost vůči moru, byly pod silným selekčním tlakem. Epidemie moru se po následujících 400 let pravidelně opakovaly vždy přibližně po dekádě a úmrtnost zvolna klesala. Pokles mortality mohl být způsoben evolucí patogenu či změnou kulturních návyků, mezi potenciální vysvětlení však patří i adaptace lidského druhu na přítomnost Y. pestis. Právě tuto hypotézu se rozhodl ověřit mezinárodní kolektiv výzkumníků a výsledky jejich práce byly v listopadu 2022 publikovány v prestižním časopisu Nature.

„Čtení“ v prastaré DNA obětí moru

Aby bylo možné identifikovat, která místa v genomu se ocitla pod selekčním tlakem, vědci osekvenovali vzorky DNA získané z pozůstatků osob, jež zemřely těsně před propuknutím morové pandemie, v jejím průběhu a těsně po něm. Vzorky byly získány ze 3 londýnských hřbitovů a 5 lokalit v Dánsku. Do konečné analýzy bylo zahrnuto 206 vzorků s dostatečnou kvalitou dat. Genetická analýza se zaměřila na 356 genů souvisejících s imunitou, 496 oblastí genomu se známou souvislostí s poruchami imunity a 250 kontrolních úseků, u nichž se souvislost s imunitou nepředpokládá.

Pozitivní selekční tlak prokázán

Ukázalo se, že oblasti genomu související s imunitními procesy vykazovaly změny v čase významně častěji než kontrolní oblasti, což by naznačovalo pozitivní selekční tlak. Ve vzorcích pocházejících z Londýna vědci identifikovali 245 variant s vysokým počtem změn, z nichž 35 vykazovalo znaky protekce proti moru nebo naopak náchylnosti k němu. 4 z těchto variant se nezávisle vyskytly i ve vzorcích z dánské populace, a představují tím pádem nejsilnější kandidáty pozitivní selekce.

Ochranné působení nalezených variant

Žádná z těchto variant se nenachází v kódující oblasti genomu (nemají tedy za následek pozměněné proteiny). Jejich selekční výhoda může být na úrovni regulace genové exprese, zejména v buňkách, které se podílejí na odpovědi na infekci Y. pestis. Hlavními hráči v obraně proti moru jsou makrofágy fagocytující patogenní bakterie. Některým bakteriím se však podaří uniknout a rozšířit se do mízních uzlin, kde se poté nekontrolovaně množí.

Pro ověření regulační hypotézy vědci provedli řadu elegantních in vitro pokusů, pomocí nichž zjistili, že alela rs2549794 C je spojena se zvýšenou expresí transkriptu ERAP2. Protein ERAP2 je aminopeptidáza, která hraje klíčovou roli v prezentaci antigenů CD8⁺ T lymfocytům, svůj význam má také v rámci cytokinové odpovědi. Protektivní alela C byla dále spojena se zvýšenou schopností kontrolovat intracelulární Y. pestis v makrofázích. Autoři analýzy na základě svých dat odhadují, že osoby homozygotní pro protektivní alelu C měly přibližně o 40 % větší pravděpodobnost přežití nákazy morem než homozygoti se „škodlivou“ alelou T.

Čím je vykoupena odolnost vůči moru?

Výsledky prezentované analýzy také zdůrazňují vliv přirozené selekce na dnešní náchylnost k chronickým zánětlivým či autoimunitním onemocněním. Ukázalo se, že transkripce ERAP2 reaguje na stimulaci řadou patogenů, a může tak být klíčovým regulátorem imunitní odpovědi. V souladu s touto hypotézou je i fakt, že protektivní varianta ERAP2 představuje známý rizikový faktor Crohnovy choroby.

Další ze 4 podrobně zkoumaných protektivních lokusů (rs11571319) je spojen se zvýšeným rizikem revmatoidní artritidy a systémového lupus erythematodes. Prezentovaná genomová a funkční analýza představuje empirický důkaz spojující selekční tlak minulých pandemií se současnou náchylností vůči některým chronickým onemocněním.

(este)

Zdroj: Klunk J., Vilgalys T. P., Demeure C. E. et al. Evolution of immune genes is associated with the Black Death. Nature 2022 Nov; 611 (7935): 312−319, doi: 10.1038/s41586-022-05349-x.