Semaglutid, zejména perorální, a jeho vliv na kardiovaskulární riziko

Souhrn

Glucagon-like peptide-1 receptoroví agonisté (GLP-1 RA) jsou účinná antidiabetika spojená s významným poklesem hmotnosti a minimálním rizikem hypoglykemie. Semaglutid patří mezi GLP-1 RA s prokázaným kardiovaskulárním benefitem. V současné době je k dispozici také v perorální formě. Aktuálně publikované výsledky studie SOUL potvrzují jeho pozitivní efekt na redukci hlavních kardiovaskulárních příhod u nemocných s diabetem 2. typu. Současná úhradová kritéria činí perorální semaglutid relativně dostupným pro širokou skupinu pacientů. Je vhodný především k léčbě iniciální fáze onemocnění, nicméně bývá účinný i při pozdějším zahájení terapie. Do budoucna lze předpokládat rozšíření indikací perorálního semaglutidu také o jedince bez diabetu.

Perorální semaglutid Rybelsus® je doposud jediným zástupcem skupiny agonistů receptoru pro glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RA), který lze podávat perorálně ve formě tablet. S ohledem na jeho potenciál v korekci hyperglykemie patří v současné době k nejúčinnějším perorálním antidiabetikům.¹ Semaglutid řadíme mezi GLP-1 receptorové agonisty s prokázaným účinkem na redukci hlavních kardiovaskulárních (KV) příhod, které bychom měli u nemocných s diabetem 2. typu preferovat, pokud mají aterosklerotické KV onemocnění, nebo u jedinců s vysokým KV rizikem.^2,3

Nedávno publikované výsledky studie FLOW ukazují na jeho schopnost příznivě ovlivnit také pokles renálních funkcí u diabetiků s chronickým onemocněním ledvin (CKD),⁴ což aktuálně reflektují i nová doporučení pro léčbu diabetu 2.  typu provázeného CKD.³ Existuje tedy řada jedinců, kteří mohou z jeho podávání profitovat. Jedná se o lék spojený s redukcí hmotnosti, s nízkým rizikem hypoglykemie a poměrně nízkým výskytem možných očekávaných nežádoucích účinků. Jde především o gastrointestinální potíže.

Rybelsus®, semaglutid pro perorální podání

Semaglutid jeví asi 94% sekvenční homologii s nativním lidským GLP-1. V porovnání s ním má prodloužený poločas eliminace zhruba na jeden týden. Hlavním důvodem prodloužení délky jeho účinku je vazba na albumin. Kromě toho je molekula semaglutidu odolnější vůči degradačním enzymům.⁵ Určitou nevýhodou GLP-1 agonistů bývalo, že tyto proteiny bylo možné aplikovat pouze parenterálně (subkutánně), což v některých případech mohlo vést k oddálení léčby či k jejímu odmítnutí. Rybelsus® je zatím jediným perorálním GLP-1 RA, který se dostal do klinické praxe už v roce 2021. Aby se předešlo degradaci semaglutidu v gastrointestinálním traktu, je v tabletě doplněn o sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) kaprylát, tzv. SNAC. Jde o derivát mastné kyseliny, který brání rozložení účinné látky lokálním zvýšením pH v žaludku, čímž se sníží aktivita proteolytických enzymů. Také se zvyšuje rozpustnost semaglutidu, což akceleruje jeho transcelulární přenos přes epitel žaludeční sliznice do systémové cirkulace.⁵ Tento unikátní efekt a dlouhý biologický poločas semaglutidu pomáhá udržovat jeho stabilní systémovou koncentraci. Aby se variabilita vstřebání snížila co nejvíce, měly by se tablety podávat samostatně po 8 hodinách lačnění, zapít přibližně 120 ml vody a následně by měli nemocní alespoň 30 minut počkat, než začnou pít, jíst či užívat jinou perorální medikaci.⁶

V současné době jsou k dispozici tablety s dávkou 3, 7 a 14 mg. Registrované, ale zatím nedostupné jsou tablety i o dávce 25 a 50 mg. Začíná se iniciální dávkou 3 mg denně a v měsíčních intervalech se dávka případně navyšuje podle tolerance a dosaženého účinku. V roce 2025 je plánovaná podstatná změna v dávkování perorálního semaglutidu. Díky technologické inovaci budou původní tablety 3, 7 a 14 mg nahrazeny novými, menšími, které budou obsahovat 1,5, 4 a 9 mg účinné látky.⁶ Měly by být stejně účinné. Úhradové podmínky by zatím měly zůstat stejné – viz dále.

Kardiovaskulární účinky semaglutidu

Dlouhodobě působící agonisté GLP-1 receptorů mohou účinkovat na KV systém jednak nepřímo – ovlivněním rizikových faktorů aterosklerózy (sníží hyperglykemii, vedou k poklesu krevního tlaku, redukují viscerální obezitu provázenou chronickým zánětem a též příznivě upraví lipidové spektrum, omezí zejména tvorbu postprandiálních lipoproteinů), navíc byl prokázán i jejich přímý pozitivní vliv na cévní stěnu.^2,7 Bylo zjištěno, že zlepšují funkci endotelu, inhibují proliferaci buněk hladkého svalstva, potlačují lokální zánět a brání kumulaci lipidů v subintimálním prostoru. Experimentálně bylo u myší dokumentováno, že semaglutid potlačuje expresi genů, které jsou zapojeny do patogeneze aterosklerózy: řídí zánětlivou infiltraci cévní stěny, lokální metabolismus cholesterolu, tvorbu extracelulární matrix aterosklerotických plátů a mají vliv na jejich prokrvácení.⁸ Protizánětlivé působení GLP-1 agonistů se podílí (potlačením infiltrace makrofágy, snížením aktivity metaloproteináz a zvýšením produkce kolagenu) na zesílení fibrózního krytu plátů a tím dochází k jejich stabilizaci.² Pozitivní vlivy GLP-1 RA na cévní stěnu shrnuje obrázek 1.⁹

Kardiovaskulární účinky semaglutidu byly testovány již v několika velkých KV studiích, které zahrnuly jak nemocné s diabetem 2. typu – SUSTAIN 6,¹⁰ PIONEER 6,¹¹ tak nediabetiky s obezitou a nadváhou – SELECT.¹² Nedávno byly publikovány výsledky studie FLOW,⁴ která zkoumala jeho účinnost a bezpečnost u jedinců s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin. Zcela recentně byly zveřejněny i první předběžné zprávy o závěrech studie SOUL,¹³ která testovala účinky perorální formy sema­glutidu u rizikových nemocných s diabetem 2. typu.

Studie SUSTAIN 6 a PIONEER 6

Studie SUSTAIN 6 studie zahrnula nemocné s diabetem 2. typu s vysokým KV rizikem. Asi 59 % mělo KV onemocnění, 11 % CKD a 13 % obojí. Celkem bylo randomizováno 3297 účastníků k léčbě placebem nebo subkutánně podávaným semaglutidem (v dávce 0,5 nebo 1,0 mg jedenkrát týdně). Během 104 týdnů průměrné doby sledování byl při léčbě semaglutidem zaznamenán statisticky významný pokles hlavních KV příhod (MACE = úmrtí z KV příčin, nefatálních infarktů myokardu – IM nebo nefatálních cévních mozkových příhod – CMP), a to o 26 %.¹⁰

Studie PIONEER 6 cílila na podobnou populaci nemocných jako studie SUSTAIN 6.^2,10,11 Randomizováno bylo 3183 osob, a to buď k léčbě placebem, nebo perorálním semaglutidem (postupně titrovaným až k dávce 14 mg denně). Studie byla designována jako non-inferiorní, „event-driven“, tzn. že byla ukončena po dosažení určitého počtu KV příhod (MACE ≥ 122). Během 83 týdnů průměrné doby sledování došlo v aktivně léčené skupině ve srovnání s placebem k 21% redukci hlavních KV příhod, což při daném počtu příhod prokázalo non-inferiorní efekt (superiorita dokumentovaná nebyla). Při analýze jednotlivých komponent MACE byl zjištěn statisticky významný pokles úmrtí z KV příčin (o 51 %), což vedlo také k významnému snížení celkové mortality (o 49 %).¹¹ Studie PIONEER 6 tedy prokázala především KV bezpečnost orálního semaglutidu. Jeho podávání bylo provázeno signifikantní redukcí KV a celkové mortality.

Výše zmíněná studie SUSTAIN 6 byla na rozdíl od studie PIONEER 6 nejen „event-driven“, ale také „time-driven“, takže sledovala nemocné po delší dobu, a proto v ní byl zaznamenán celkově větší počet MACE, což umožnilo průkaz superiority semaglutidu i v redukci tohoto primárního cíle.¹⁰ Podobnosti v designu a složení populací obou studií umožnily provést jejich spojenou post hoc analýzu, která potvrdila statisticky významný pokles MACE (o 24 %, daný zejména redukcí nefatálních CMP) bez ohledu na cestu podání semaglutidu, a to napříč definovanými podskupinami (kromě jedinců se srdečním selháním).^2,14

Studie SELECT

Do studie SELECT byli zařazeni jedinci s BMI ≥ 27 kg/m² (tedy s nadváhou nebo obezitou) a se stabilním KV onemocněním (s předchozím IM, CMP nebo s ischemickou chorobou tepen dolních končetin). Byli vyloučeni nemocní se srdečním selháním NYHA IV, s chronickým selháním ledvin typu end-stage kidney disease (ESKD) nebo pacienti léčení dialýzou.¹² Účastníci studie byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 k subkutánnímu podávání semaglutidu jednou týdně (počáteční dávka byla 0,24 mg a postupně se zvyšovala, dokud nebylo dosaženo cílové dávky 2,4 mg či maximálně tolerované dávky) nebo k podávání placeba. Celkem bylo zařazeno 17 604 pacientů, průměrná doba sledování byla asi 40 měsíců. Primární kompozitní end-point (MACE-3) byl v aktivně léčené větvi vůči placebu signifikantně snížen o 20 %. Úmrtí z KV příčin pokleslo o 15 % nesignifikantně, a proto další hierarchické testování pro superioritu již nebylo prováděno. Avšak statisticky významný byl i pokles celkové mortality (o 19 %) a kompozitního cíle pro srdeční selhání (tzn. redukce KV úmrtí, hospitalizací nebo urgentních návštěv pro srdeční selhání, a to celkem o 18 %). Účinky semaglutidu na redukci MACE byly konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách.¹²

Studie FLOW

Zahrnula dospělé jedince s diabetem 2. typu a CKD, kteří byli léčeni stabilní, maximálně tolerovanou dávkou inhibitorů RAS, tzn. inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátoru receptoru pro angiotenzin.⁴ Účastníci studie byli randomizováni v poměru 1 : 1 k subkutánnímu podávání semaglutidu jednou týdně (počáteční dávka semaglutidu byla 0,25 mg za týden a postupně se každý měsíc o stejnou dávku za týden zvyšovala, dokud nebylo dosaženo cílové dávky 1 mg za týden či maximálně tolerované dávky) nebo k podávání placeba. Primární kompozitní cíl byl složen z ukazatelů renálního selhání (ESKD, tzn. zahájení dialyzační léčby, transplantace ledvin, poklesu odhadované glomerulární filtrace [eGFR] <  15 ml za minutu na 1,73 m² nebo redukce eGFR > 50 %; obojí trvající ≥ 28 dní) a úmrtí z renálních nebo KV příčin. Celkem bylo randomizováno 3533 účastníků, medián jejich sledování byl 3,4 roku. Na základě příznivých výsledků průběžné analýzy bylo doporučeno předčasné ukončení studie. Primární složený outcome v aktivně léčené větvi poklesl vůči placebu o 24 %.⁴ Výsledky byly podobné pro renálně specifické příhody (pokles o 21 %) i pro úmrtí z KV příčin (pokles o 29 %) a byly konzistentní v celém rozsahu předem specifikovaných podskupin účastníků studie. Roční pokles eGFR byl v léčené větvi pozvolnější než v placebové větvi (−2,19 vs. −3,36 ml za minutu na 1,73 m² za rok). Riziko MACE se při terapii semaglutidem snížilo o 18 % a celková mortalita klesla o 20 %.⁴

Studie SOUL

Studie SOUL byla ukončena teprve nedávno a k dispozici máme jen předběžné výsledky.¹³ Zahrnula 9650 pacientů s diabetem 2. typu a stabilním KV onemocněním a/nebo CKD (49 % účastníků studie bylo léčeno glifloziny). Primárně testovala vliv perorálního semaglutidu na redukci MACE. Vůči placebu byla dokumentována signifikantní 14% redukce těchto hlavních KV příhod, přičemž se na ní proporcionálně podílelo snížení všech tří komponent MACE. Podobně jako v předchozích studiích byl semaglutid dobře tolerován a jeho podávání bylo bezpečné. Na další informace o studii SOUL si budeme muset ještě počkat.

Praktický dopad KV studií se semaglutidem

Pozitivní KV účinky semaglutidu reflektují současná doporučení pro léčbu diabetu³ a recentně se na ně odvolává také klinický konsenzus ESC věnovaný léčbě obezity a KV onemocnění.¹⁵ Per­orální semaglutid je zatím registrován pouze k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným diabetem 2. typu ke zlepšení kontroly glykemie jako doplněk k dietním opatřením a cvičení, a to jako monoterapie (pokud je metformin netolerován nebo kontraindikován) či v kombinaci s jinými přípravky k léčbě diabetu.⁶ V současné době však probíhá program klinického hodnocení OASIS, který testuje 25 a 50 mg semaglutidu p. o. také v léčbě obezity. První výsledky jsou slibné. Ve studii OASIS I dosáhli nemocní s obezitou či nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m²) s komorbiditami, kteří byli léčeni 50 mg semaglutidu p. o., 15% redukce hmotnosti.¹⁶ Pokud i ostatní studie klinického programu OASIS budou stejně úspěšné, dá se předpokládat, že i perorální forma semaglutidu získá indikaci pro léčbu obezity.

Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění v ČR

Z praktického hlediska je vhodné znát současné podmínky pro úhradu preparátu Rybelsus® z prostředků veřejného zdravotního pojištění v ČR.

Pro základní úhradu (při předepsání přípravku Rybelsus např. praktickým lékařem) platí, že per­orální semaglutid je hrazen v kombinaci s metforminem a/ nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 53 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c při kontrole po šesti měsících léčby, sema­glutid není dále hrazen. V kombinaci s inzulinem nejsou léčivé přípravky s obsahem perorálního semaglutidu v základní úhradě hrazeny. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena jedna tableta o síle 3  mg, nebo 7 mg, nebo 14  mg denně.¹⁷

Ve zvýšené úhradě (při předepsání diabetologem) je semaglutid p. o. hrazen:

1.
V kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně gliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň 3 měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako hladina HbA_1c nižší než 60 mmol/mol a zároveň při obezitě I. a vyššího stupně definované jako BMI 30 nebo vyšší. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po 6 měsících léčby, není semaglutid dále hrazen.¹⁷

2.
V kombinaci s bazálním analogem inzulinu u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho perorálního antidiabetika s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir, inzulin glargin, inzulin degludek) v denní dávce alespoň 20 U po dobu alespoň 3  měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hladinou HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu o 10 % či vyššímu poklesu hladiny HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po 6 měsících léčby, volná kombinace semaglutidu s bazálním analogem inzulinu není dále hrazena.¹⁷

Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je hrazena v obou indikacích jedna tableta o síle 3 mg, nebo 7 mg, nebo 14  mg denně.¹⁷

Zatímco zvýšená úhrada je vázána na odbornost diabetologa, v režimu základní úhrady lze lék předepsat bez ohledu na odbornost lékaře.

Závěr

Perorální semaglutid představuje velmi účinnou léčbu diabetu 2. typu s minimálním rizikem hypoglykemie, provázenou často významným poklesem hmotnosti. Díky postupné titraci dávky je ve většině případů době tolerován. Nejčastěji se jako nežádoucí účinky vyskytují nezávažné gastro­intestinální potíže. Recentně oznámené výsledky studie SOUL potvrzují pozitivní efekt semaglutidu p. o. na redukci KV rizika nemocných a dokládají i jeho příznivý bezpečnostní profil. Současná úhradová kritéria činí perorální semaglutid relativně dostupným lékem pro širokou skupinu diabetiků. Do budoucna lze předpokládat jeho další využití u nediabetiků s obezitou či s nadváhou provázenou metabolickými komorbiditami.

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892).