Fabryho choroba je genetické onemocnění, které podmiňuje změna (mutace) genu, jenž za normálních okolností kóduje produkci enzymu alfa-galaktosidázy (alfa-Gal). Tento enzym štěpí zejména lipid globotriaosylceramid (Gb3). Pokud je gen změněn mutací (popřípadě mutacemi), pak produkovaný enzym v těle nemocného neplní správně svou funkci, pracuje pod určité procento své funkce nebo úplně chybí. Důsledkem je střádání nemetabolizovaného Gb3 – především v buňkách cévní stěny, ledvin, srdce, mozku, ale i v jiných orgánech.
Každá buňka v lidském těle obsahuje 46 chromosomů, tzn. 23 párů. Z každého tohoto páru dědíme jeden chromosom od matky a jeden od otce. Každá žena má pohlavní chromosom v kombinaci XX a muž v kombinaci XY. Fabryho choroba je nemoc vázaná právě na chromosom X, kde je umístěn i gen zajišťující produkci enzymu alfa-Gal. Proto muži předávají gen, který způsobuje Fabryho chorobu všem svým dcerám (ty od něj zdědí chromosom X), ale žádnému ze svých synů (ti dědí chromosom Y). Každá žena postižená Fabryho chorobou je přenašečkou, a je tedy 50% šance, že zmutovaný gen předá svým dětem, protože jak dcery, tak i synové od ní dědí chromosom X (viz obr. 1A, 1B). Může se však (velmi raritně) stát, že je žena i 100% přenašečkou, protože má oba chromosomy X defektní.
Obr. 1 Genetika
A) Muži postižení FCH předávají zmutovaný gen všem svým dcerám, ale žádnému ze svých synů.
Obr. 1 Genetika
B) Ženy postižené FCH předávají zmutovaný gen polovině svých dětí, a to jak dcerám, tak synům.
Fabryho choroba je onemocnění vzácné – odhadem ve své klasické formě postihuje 1 člověka na 40 tisíc narozených. Týká se všech etnik, všech věkových skupin, mužů i žen.
Příznaky a projevy choroby Fabryho choroby jsou rozdílné – muži je mají vyjádřeny dříve než ženy, protože ty mají díky dvěma chromosomům X jeden gen ve většině případů normální a druhý zmutovaný, tudíž produkují alespoň malé množství enzymu alfa-Gal.
Fabryho choroba je zrádná v tom, že se u každého jedince projevuje jinak a v různém životním stadiu. Lipid Gb3 se v buňkách hromadí postupně, proto bývá Fabryho choroba v některých případech diagnostikována až v rozvinutém stadiu, nejčastěji mezi 30. a 45. rokem života u mužů, u žen cca o o 15 let později. Příznaky a projevy nemoci jsou zpočátku u obou pohlaví neurčité a vyskytují se i u řady dalších onemocnění, což může zprvu vést k chybné diagnóze.
Děti (častěji chlapci) do 10 let nejvíce trpí bolestivým pálením nebo brněním nohou a rukou (akroparestezie); bolesti mohou vyzařovat do celého těla a negativně tak ovlivňovat psychiku dítěte. Pacienti nesnášejí pobyt v horku, protože trpí sníženou schopností potit se (hypohidróza) nebo se nepotí vůbec (anhidróza), a jsou tedy velmi náchylní k úpalu či úžehu, trpí horečkami, jsou unavení, nestačí svým vrstevníkům při pohybových aktivitách.
U pacientů do 18 let se postupně od 4.–5. roku věku k již uvedeným projevům přidávají další jako, je nesvědivá vyrážka tvořená tmavě červenými skvrnkami (angiokeratomy – viz obr. 2A, 2B), nejčastěji v okolí pupku, třísel, genitálu a hýždí a dále na extenzorové straně končetin. Někdy jsou to jen malá ojedinělá ložiska, jindy je zasažena větší plocha těla. Dále se mohou objevit problémy se sluchem, od nedoslýchavosti (hypoakuze) až po úplnou ztrátu sluchu (surditas), a rovněž zvonění v uších (tinnitus). Při očním vyšetření se zjistí změny na rohovce velmi typické pro tuto nemoc (cornea verticillata – viz obr. 3). Pacient si také stěžuje na bolesti hlavy nebo závratě a na zažívací problémy jako nevolnosti, křeče v břiše či průjmy.
Pacienti s Fabryho chorobou ve velké míře udávají psychické obtíže z neustálého zdravotního dyskomfortu, pocity sociálního vyčlenění z důvodu četnějších absencí ve škole, vyčlenění z volnočasových, ale i školních aktivit, a ztrácejí motivaci k učení, protože mají omezený výběr povolání.
Obr. 2 Angiokeratomy
Obr. 3 Cornea verticillata
Od dospělosti se všechny výše popsané příznaky a projevy dále zhoršují a nastupují i symptomy, které jsou známkou postižení dalších orgánů (srdce, mozku, ledvin). Srdce bývá postiženo zbytněním stěn levé komory (hypertrofická kardiomyopatie – viz obr. 4A, 4B), časté bývají arytmie a degenerativní změny chlopenního aparátu. Varovnou známkou postižení ledvin je bílkovina v moči (proteinurie) a v dalším průběhu choroby hrozí jejich úplné selhání s nutností hemodialýzy nebo transplantace. Postižení cerebrovaskulárního systému vede k mozkovým mrtvicím (iktům) již v mladé dospělosti. U řady pacientů dojde k rozvoji deprese nebo jiných psychických deprivací.
Obr. 4 Hypertrofická kardiomyopatie
A) Echokardiografie, obraz hypertrofické kardiomyopatie – ve žlutém kroužku je vyznačeno zesílení komorového septa na 31 mm (normální hodnota pro horní hranici je 11–12 mm).
B) EKG, známky hypertrofie LK – v červených kroužcích jsou vyznačeny změny, které splňují voltážová kritéria pro hypertrofii levé komory.
Pokud se pacienti s Fabryho chorobou vůbec stáří dožijí, jsou vysoce polymorbidní a vyžadují plnou lékařkou i ošetřovatelskou péči. Aktuální otázkou je i komplexní péče a specifická enzymová terapie ve vysokém věku. Tito křehcí pacienti pak v závěru života potřebují paliativní, podpůrnou péči.
Z výše uvedeného vyplývá, že příznaky a projevy Fabryho choroby jsou neurčité a vyskytují se i u řady dalších onemocnění, proto má včasná diagnostika rozhodující vliv na další osud nemocného.
Anamnéza má velký význam pro identifikaci přítomnosti Fabryho choroby v rodině, důležité je vyplnění zdravotního rodokmenu, kde suspektní postižený zaznamená všechny potřebné údaje týkající se vlastní osoby a údaje o pokrevních příbuzných.
Dále musí být pacient kompletně interně vyšetřen, včetně laboratorních a diagnostických testů. Další podstatnou součástí diagnostického procesu je neurologické vyšetření.
100% průkaz choroby: u mužů absence aktivity nebo snížení pod 3–5 % alfa-Gal v krevní plazmě nebo průkaz glykolipidů v moči; u žen může být hladina v krvi v normě nebo lehce snížená, proto je u nich doporučeno celkové genetické vyšetření. U těhotných je možná prenatální diagnostika z plodové vody a při případné pozitivitě dle typu mutace lze indikovat ukončení těhotenství ze zdravotní indikace.
První popis nemoci byl publikován již roku 1898, ale až v posledních letech byla díky výzkumu v oblasti genetiky a farmakologie vyvinuta enzymová substituční terapie, tedy náhrada chybějícího enzymu alfa-galaktosidázy, a dále tzv. chaperonová terapie. Ta dokáže v případě, že nemocný má mutaci, která umožňuje tvorbu vlastního, ale nedostatečně stabilního enzymu, tento pacientův vlastní enzym stabilizovat a umožní jeho funkci. V klinických studiích bylo prokázáno, že léčba dokáže zpomalit nebo i zastavit zhoršování především renálních a kardiálních projevů a zlepšit tak kvalitu života nemocných. Aktuálně jsou k dispozici tři léčivé přípravky v rámci úhrad z veřejného zdravotního pojištění. Výzkum dalších léčiv a probíhající klinické studie s nimi jsou velmi slibné.
Enzymová substituční terapie se podává ve formě infuzního roztoku 1× za 2 týdny. Léčba je ve většině případů dobře tolerovaná a případné nežádoucí účinky jsou mírné. Může se vyskytnout zimnice, třesavka, zvýšená teplota, bolest hlavy nebo nevolnost. Tyto nežádoucí reakce se dají snadno řešit zpomalením nebo dočasným vysazením infuze. Pokud je reakce silnější, lze podat antipyretika, analgetika, kortikoidy atd., ale vždy na podkladě indikace lékaře, který musí být během podávání infuze přítomen na oddělení či ambulanci.
Chaperonová terapie je ve formě tablet užívaných každý druhý den.
V budoucnu se počítá s genovou terapií.
Tím, že se onemocnění projevuje mnoha různými způsoby, je terapii Fabryho choroby multioborovou záležitostí. Její součástí je potlačení příznaků i řešení komplikací onemocnění a příslušnou léčbu vede vždy lékař-specialista pro daný obor. Nejčastěji je u nemocných přítomná kardiálně-renální forma choroby, a proto se právě obory kardiologie a nefrologie nejvíce podílejí na léčbě projevů a komplikací při Fabryho chorobě. V kardiologii se například jedná o implantaci kardiostimulátoru, případně defibrilátoru při závažné arytmii, náhradu chlopně při postižení chlopenního aparátu, revaskularizaci při ischemické chorobě srdeční a samozřejmostí je farmakologická léčba snižující riziko kardiovaskulárních komplikací. Při selhávání ledvin je indikovaná dialýza, případně transplantace.
Důležitou roli v léčbě hraje i podpora psychiky nemocného, ať už péčí ze strany psychiatra či psychologa, ale i podporou ze strany rodiny, přátel nebo kolegů. Dobrou podporou je pro pacienty sdružení META, kde si mezi sebou mohou vyměňovat informace o chorobě a své zkušenosti s ní, ale především zde získají pocit, že na ni nejsou sami.
Centrum pro Fabryho chorobu při 2. interní klinice – klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze je jediné pracoviště v České republice, které zajišťuje komplexní diagnostiku a následnou terapii onemocnění formou substituční náhrady, ale i léčbu projevů a komplikací choroby. Centrum spolupracuje s odborníky z jiných pracovišť, především z Ústavu dědičných metabolických chorob 1. LF UK a VFN, a dále s obory jako neurologie, oční, dermatovenerologie, ORL, nefrologie, radiologie/MRI, ambulance bolesti. Spolupráce probíhá také se vzdálenými zdravotnickými pracovišti, která zajišťují podání léčby pacientům v místě bydliště.
Centrum se aktivně podílí na výzkumu Fabryho choroby a předává se své zkušenosti jak z výzkumu, tak ze samotné klinické praxe do centrálních celosvětových registrů pacientů s tímto onemocněním.
Další informace u autorky nebo na bezplatné lince 800 263 636.
Radka Trčková, MUDr. Gabriela Dostálová, Ph.D., prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., Jana Kmošková
2. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze
Zdroje:
1. Goláň L., Dostálová G., Ingrischová M. Léčba Fabryho choroby. Remedia 2012; 22 (3): 194–198.
2. Zaměřeno na Fabryho nemoc. Shire ve spolupráci s Centrem pro Fabryho chorobu při 2. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze, 2013.
Fotografie: archiv VFN
