Prof. Libor Grubhoffer: Pandemii zastaví jen vakcína s 80% imunoprotektivní účinností

Pane profesore, na úvod – které výzkumy (potažmo nemoci a jejich původci) jsou v posledních letech z vakcinologického hlediska nejatraktivnější?

To je hodně široká otázka, neboť si musíme uvědomit, že vakcíny jsou vyvíjeny proti onemocněním nejen infekčním, ale také nádorovým, případně autoimunitním. Zůstaňme proto u vakcín proti infekčním onemocněním. I ty jsou však ještě příliš širokým tématem, zužme jej tedy na infekce virového původu u člověka.

Od objevu viru lidské imunodeficience (HIV), tedy původce onemocnění AIDS v 80. letech 20. století, se řada výzkumných pracovišť snažila uspět s vývojem vakcíny proti HIV. Dosud marně! HIV díky své schopnosti měnit svoji antigenní strukturu odolává dosud všem pokusům podobně jako chřipkové viry. V případě sezónního onemocnění chřipkou je to proto stále znovu řešeno každý rok novou přípravou očkovací látky proti očekávanému typu či typům chřipkového viru pro nadcházející sezónu.

S objevením se SARS v roce 2003 a později MERS v roce 2012 se právě tato koronavirová onemocnění stala výzvou pro výzkumné týmy zabývající se vývojem virových vakcín na některých univerzitách či v laboratořích výzkumných center farmaceutických firem. Epidemie eboly, smrtelné krvácivé horečky, sužující země rovníkové Afriky v posledních desetiletích, způsobily, že i této fatální virové nákaze je věnována značná pozornost z hlediska vývoje účinné vakcíny.

Vývoj každé vakcíny je ovšem na druhé straně mimořádně nákladná záležitost, a tak v některých případech narážíme na nezájem výrobců v důsledku nedostatečně velkého trhu nebo nenávratnosti nákladů spojených s vývojem, výrobou a distribucí očkovacích látek v chudých zemích třetího světa.

Existují už dnes nějaké prostředky, které v tomto směru situaci v zemích třetího světa usnadňují?

Problematika zdravotní péče o nemocné z chudoby je velký globální etický problém naší doby. Ukazuje se však, že se osvědčují ověřené platformy – technologická řešení, která výrazně zkracují a zlevňují vývoj nových vakcín. V dnešní době, kterou můžeme bez nadsázky označit za éru molekulárních biotechnologií, se vakcíny stávají stavebnicí, pro niž lze jednotlivé složky navrhovat již docela racionálně, nikoliv jenom empiricky.

Která technologická řešení umožňující zkrácení a zlevnění vývoje vakcín máte například na mysli? Dají se v této souvislosti vypíchnout nějaké přelomové objevy, postupy nebo nové pohledy na vakcinaci?

V současnosti rozdělujeme vakcíny podle použité platformy – technologického řešení na:

1. virionové vakcíny inaktivované (usmrcený virus) nebo atenuované (oslabený živý virus);

2. genetické vakcíny založené na upravené virové RNA či DNA;

3. virové vektorové vakcíny;

4. proteinové vakcíny (povrchové/obálkové proteiny/antigeny viru).

V poslední době se ustupuje od živých oslabených vakcín z důvodu určitých rizik spojených s biologickou bezpečností těchto očkovacích látek. Bývaly totiž zpravidla zdrojem četnějších vedlejších účinků, jejich výhodou však byla na druhé straně dlouhodobě přetrvávající imunita. Moderní metody genetického inženýrství umožňují navrhovat vakcíny nových generací; těmi jsou právě genetické vakcíny nebo vakcíny na bázi virových vektorů či rekombinantních virových proteinů – povrchových antigenů.

Jak aktuálně probíhá spolupráce mezi výzkumnou sférou a farmabyznysem?

Velké farmaceutické společnosti mají zpravidla svá výzkumná centra s potřebnými kapacitami pro translační výzkum a vývoj přibližující poznatky základního výzkumu do fáze výroby konečného produktu, v tomto případě očkovací látky. Na základním výzkumu často spolupracují s univerzitami nebo s vědeckými centry neuniverzitního typu. Příkladem je momentálně vakcína proti COVID-19 společnosti AstraZeneca vyvinutá v těsné spolupráci s virology z Oxfordské univerzity. Pro spolupracující vědeckou laboratoř je to zpravidla velmi prestižní záležitost a zdroj významné finanční podpory.

Jak se do mezinárodního výzkumu zapojují české týmy? Které české úspěchy považujete v tomto směru za obzvlášť významné?

České výzkumné týmy navazují na bohatou tradici v oblasti výzkumu infekčních onemocnění v naší zemi. Z 80. let 20. století je známá, leč pozapomenutá úspěšná epidemiologická studie profesora Vladimíra Vonky z bývalého Ústavu sér a očkovacích látek v Praze, která definitivně vyloučila pohlavně přenášený herpetický virus HSV-2 jako původce karcinomu děložního čípku, a naopak otevřela cestu k odhalení lidského papillomaviru (HPV), pravého původce tohoto závažného maligního onemocnění. Ten byl objeven Haraldem zur Hausen, který se svým týmem následně vyvinul účinnou vakcínu proti HPV a vysloužil si za to Nobelovu cenu. Celá záležitost se odehrála ještě v době železné opony, přesto oba aktéři, tedy Vladimír Vonka a Harald zur Hausen, byli ve spojení. Tento příběh je ilustrací skutečnosti, že vědci si dokázali najít cestu ke spolupráci navzdory takovým překážkám.

Ostatně v oblasti výzkumu antivirotik máme mnohem známější příklad spolupráce mezi chemikem Antonínem Holým a virologem a lékařem Erikem De Clercqem z belgické Lovaně. Po pádu železné opony se potom stalo zapojování výzkumníků z českých pracovišť do spolupráce či společných výzkumných projektů s kolegy v zahraničí zcela běžnou a nezbytnou praxí.

Vznikl v posledních letech nějaký významný vakcinologický počin přímo v naší zemi?

Obávám se, že nikoliv, alespoň pokud jde o vakcíny proti infekčním onemocněním. Slavná éra československých vakcín skončila s nepovedenou privatizací Ústavu sér a očkovacích látek v Praze po sametové revoluci a odchodem legendy československé virologie a vakcinologie – Dimitrije Slonima.

Pojďme k tomu nejaktuálnějšímu, co zajímá celý svět – a nejen odborný. Tedy k vyvíjeným covidovým vakcínám. Které z těchto projektů jsou v současnosti nejnadějnější a díky čemu?

V současné době je v klinických testech podle údajů The New York Times celkem 44 vakcín proti COVID-19. Z nich 11 je ve III. fázi klinických testů a 5 již získalo státní povolení v Rusku a Číně bez dokončení klinických testů.

Nejblíže k cílové pásce a v závěrečném dějství III. fáze testování je vakcína, kterou vyvíjí společnost AstraZeneca spolu s Oxfordskou univerzitou. Jedná se o vektorovou vakcínu využívající opičí adenovirus jako vektor k produkci rekombinantní chiméry s genem kódujícím povrchový glykoprotein S koronaviru SARS-CoV-2. Při pokročilém testování této vakcíny se sice nedávno objevila komplikace u jednoho z naočkovaných dobrovolníků v podobě nežádoucí reakce a testování bylo na čas pozastaveno, nicméně v současné době opět pokračuje, a tak její dokončení a schválení před koncem tohoto roku snad není ohroženo. Naše vláda již předplatila 3 miliony očkovacích dávek této vakcíny pro první vlnu očkování proti COVID-19.

Na paty tomuto týmu šlape genetická vakcína vyvíjená konsorciem tvořeným německou společností BioNTech, americkou společností Pfizer a čínskou společností Fosun Pharma. Ty připravily genetickou vakcínu na mRNA (informační RNA odpovídající koronavirové RNA), která u očkovaných osob stimuluje nejen specifické protilátky proti COVID-19, ale významným způsobem též buněčnou imunitu (T buňky) proti koronaviru.

Genetickou vakcínu stejného typu vyvíjí rovněž americká společnost Moderna ve spolupráci s Národními zdravotními ústavy USA (NIH). III. fáze klinických testů na 30 tisících dobrovolníků byla zahájena na konci července.

Ve III. fázi klinického testování je dále vakcína americké firmy Johnson & Johnson vyvinutá společně s izraelskými výzkumníky. Ta je podobně jako ruská vakcína Sputnik 5 založena na lidském adenoviru jakožto vektoru pro zavedení genu kódujícího koronavirový povrchový antigen S do očkovaného organismu. I ona v současné době narazila během testování na problém, když se u jednoho z dobrovolníků objevily příznaky blíže neupřesněných vedlejších účinků. Nutno ovšem podotknout, že v testovací praxi kandidátních vakcín ve III. fázi klinického testování se nejedná o nic mimořádného. Do ověřování způsobilosti očkovací látky je totiž zapojeno několik desítek tisíc dobrovolníků. Pevně doufám, že i tato komplikace se uspokojivě vysvětlí, stejně jako v případě vakcíny AstraZeneca.

Nás rovněž bude zajímat postup klinického testování proteinové vakcíny firmy Novavax, která má jeden ze svých výrobních závodů tady u nás v Bohumili u Prahy. Vakcína je založena na obálkovém glykoproteinu S z povrchu koronaviru, který je vyráběn jako rekombinantní protein v motýlích buňkách infikovaných hmyzím bakulovirem, jenž má ve svém geonomu zabudovaný gen kódující povrchový glykoprotein S koronaviru. III. fáze klinických testů by měla být dokončena nejpozději v březnu 2021.

Co napovídají interim výsledky klinických testů? Na co je třeba dávat obzvlášť pozor a jsou zde kromě slibných výsledků i nějaké varovné signály, kromě těch, které jste již zmiňoval?

Z probíhajících klinických testů u uniklých informací o nich se jeví jako slibné, že je zaznamenávána tvorba specifických protilátek včetně koronavirus neutralizujících protilátek. Rovněž je potřebným způsobem stimulována buněčná imunita (T buňky), zejména pokud se daří dopravit vakcínu do lymfatických uzlin – potom je stimulační účinek pro buněčnou imunitu řádově vyšší.

Výsledky prvních klinických testů ruské vakcíny Sputnik 5 na 76 dobrovolnících-vojácích byly publikovány v prestižním časopisu The Lancet. Autoři dokumentují vysokou protilátkou odpověď proti jejich vektorové vakcíně založené na dvou typech lidských adenovirů.

V klinických testech kandidátních vakcín jsou velmi přísně sledovány projevy vedlejších účinků, jimiž mohou být zvýšená teplota, únava, bolesti kloubů a svalů nebo neurologické problémy, které by mohly mít povahu autoimunitního onemocnění s demyelinizací nervových vláken. Posledně jmenované se objevují zcela výjimečně, přesto tyto nežádoucí vedlejší účinky nelze úplně vyloučit. Právě proto si žádná farmaceutická společnost v civilizované části světa nedovolí uvést na trh očkovací látku bez řádného klinického testování ve III fázích dvojitě slepých testů.

Myslíte, že by se ve výzkumu a vývoji mělo dále pokračovat i po úspěšném otestování a zavedení těchto látek do praxe? Má smysl hotovou vakcínu ještě nějak „vylepšovat“?

Určitě, i na očkovacích látkách bývá co vylepšovat jak z hlediska antigenních vlastností vakcíny, tak z hlediska její formulace s adjuvantními složkami pro stimulaci imunitní odpovědi očkovaného organismu. Důležitou charakteristikou vakcíny je též její stabilita, která určuje její exspirační lhůtu. Nestabilnějšími vakcínami bývají ty, které lze přechovávat a distribuovat v sušené (lyofilizované) formě a uchovávat standardně při +4 °C.

Budou mít na funkčnost vakcíny vliv například mutace viru SARS-CoV-2, případně další faktory?

Mutace viru mohou snížit účinnost vakcíny podstatným způsobem. Podobně jako antivirotika i vakcíny mohou navodit tvorbu antigenních variant (subtypů) v lidské společnosti cirkulujícího divokého viru. Mimo jiné právě z důvodu snížení pravděpodobnosti vzniku takových rezistentních variant je důležité mít na trhu více funkčních vakcín, cílících na více antigenních center viru. V případě koronaviru SARS-CoV-2 to znamená působit na více míst ve struktuře povrchového (výběžkového) antigenu S než jenom na Achillovu patu koronaviru v glykoproteinu S (část antigenu S vázající se na receptor ACE-2 buněk napadeného hostitele).

Kolik populace musí být proočkováno, aby to zásadně změnilo současnou situaci? Zmínil jste, že potřebujeme 70–80 % kolektivní imunity. Jaký podíl z toho zaujímá vakcína?

Ano to je pravda, ale abychom takového stupně dosáhli, musíme vzít v úvahu projektivní účinnost vakcíny – a v té se jednotlivé vakcíny například podle použité platformy (typu) liší. K zastavení a faktickému ukončení epidemie za pomoci vakcíny potřebujeme takovou látku, která bude mít alespoň 70 % imunoprotektivní účinnosti; vakcínou s 80% účinností lze ukončení epidemie docílit bez dalších opatření. Je-li imunoprotektivní účinnost vakcíny pouze 60 %, potom musí být populace proočkována kompletně (100%), aby bylo dosaženo kýženého cíle. Ve skutečnosti je ovšem třeba vzít v potaz i fakt, že každé procento kolektivní imunity dané přirozenou imunitní odpovědí té části populace, která prodělala onemocnění, se příznivě promítá do bilance kolektivní imunity.

Kateřina Hájková
redakce Meditorial