Současné možnosti antiresorpční léčby – zaměřeno na denosumab

Souhrn

Osteoporóza je od okamžiku stnovení diagnózy celoživotním onemoc­něním, které vyžaduje dlouhodobou léčbu a dispenzarizaci. Z těchto důvodů je zcela klíčové vytvoření individuálního léčebného plánu, v němž je třeba zahrnout mj. věk, komorbidity a preferenci pacienta, denzito­metrický nález, anamnézu zlomenin a zhodnotit riziko fraktury. Zatímco u pacientů ve velmi vysokém, případně ve vysokém riziku bychom jako první volbu měli zvážit léčbu anabolickou, neboť sekvence anabolikum –⁠ anti­resorptivum vede k významně vyššímu nárůstu BMD a je účinnější v redukci rizika fraktur, u pacientů ve středním a nízkém riziku pak léčbu antiresorpční. Tou také navazujeme na ukončenou léčbu osteo­anabolickou. V současné době jsou v Česku dostupné dvě skupiny antiosteoporotik s dominantně antiresorpčním účinkem –⁠ bisfosfonáty a denosumab, jejichž základní srovnání je předmětem tohoto textu.

Osteoporóza je od okamžiku stanovení diagnózy celoživotním onemocněním, vyžadujícím dlouhodobou léčbu a dispenzarizaci. Vzhledem k současným terapeutickým možnostem (aktuálně jsou v Česku dostupné dvě skupiny osteoanabolik a dvě skupiny antiresorptiv s různými úhradovými kritérii a strategií léčby) je zcela klíčové vytvořit pro každého pacienta individuální léčebný plán, v jehož rámci bychom měli zvážit věk pacienta, tíži osteoporózy, anamnézu fraktur, přítomnost komorbidit a dalších rizik, případných kontraindikací k jednotlivým léčebným skupinám a také samozřejmě preferenci pacienta. V souladu s Doporučením managementu a léčby osteoporózy, aktuálně finalizovaným výborem Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu ČLS JEP, je zásadní stratifikovat pacienta podle rizika fraktury.¹

U pacientů ve velmi vysokém riziku fraktury (definice viz Tab. 1) bychom měli jako první volbu zvážit podání osteo­anabolické léčby, neboť sekvence anabolikum –⁠ antiresorptivum je významně účinnější v nárůstu BMD a snížení rizika fraktur než sekvence opačná (např. citace 2, 3 či metaanalýzy 4, 5).

U pacientů ve vysokém riziku fraktury (definice viz Tab. 2), zvláště v přítomnosti dalších rizikových faktorů, by též měla být anabolická léčba prioritizována, nicméně již v této skupině lze zvážit i podání potentního antiresorpčního přípravku.

U pacientů ve středním (definice viz Tab. 3)  či nízkém (definice viz Tab. 4) riziku je první volbou léčba antiresorpční.

Léčebné strategie pro jednotlivé kategorie rizik přehledně ukazuje  diagram na obrázku 1. V současné době jsou v Česku dostupné dvě skupiny antiresorptiv –⁠ bisfosfonáty a denosumab.

Denosumab

Denosumab představuje první biologickou léčbu osteoporózy s unikátním mechanismem účinku. Působí cíleně v kaskádě aktivace osteoklastů –⁠ vazbou na ligand pro RANK/receptor pro aktivovaný nukleární faktor kappa brání jejich aktivaci a tím i následné osteo­resorpci. Jedná se o lidskou monoklonální protilátku IgG2, indikovanou k léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen a mužů po osteoporotické fraktuře, pacientů s osteoporózou indukovanou glukokortikoidy a mužů s karcinomem prostaty, u nichž hormonální terapie vede k úbytku kostní hmoty. V rámci indikace osteoporózy se denosumab podává subkutánně v intervalu každých 6 měsíců.⁶ Aktuální úhradová kritéria zahrnují:⁷

• denzitometricky potvrzenou osteoporózu (T-skóre −2,5 až −4,0 SD) u post­menopauzálních žen a mužů po osteoporotické fraktuře,
• dokumentovanou neúčinnost, kontraindikaci nebo intoleranci bisfosfonátů,
• dosažení věku 70 let.

K dispozici máme již desetiletá data z rozšíření registrační studie FREEDOM.⁸ V této studii pacientky, které původně absolvovaly tříletou, placebem kontrolovanou fázi, pokračovaly dalších sedm let buď v léčbě denosumabem, nebo byly po třech letech převedeny z placeba na denosumab. Výsledky ukázaly trvale nízký výskyt sledovaných fraktur u pacientek s kontinuální léčbou a významné snížení rizika fraktur u těch, které byly na denosumab převedeny. V této extenzi⁹ byla pro porovnání přínosů a rizik vyvinuta speciální metoda dvojčat, jejíž princip spočíval ve vytvoření virtuálního dvojčete pro každého účastníka dlouhodobé studie, s identickými vstupními charakteristikami a délkou sledování.¹⁰ Obdobně byl analyzován i výskyt závažných nežádoucích účinků –⁠ atypických zlomenin femuru (AFF) a osteonekrózy čelisti (ONJ) s výskytem 5, resp. 35 případů na 100 000 osoboroků. Na základě rozdílu mezi odhadovaným výskytem fraktur ve skupině placeba a skutečným výskytem u pacientek léčených denosumabem a počtu zaznamenaných AFF či ONJ byl vypočten skeletální poměr přínosu a rizika: pro AFF = 281, pro ONJ = 40. Z těchto dat vyplývá, že desetiletý skeletální poměr přínosu a rizika výrazně hovoří ve prospěch denosumabu.

Predikce osteoporotických zlomenin je v klinické praxi samozřejmě obtížná, riziko však může být odhadnuto na základě změn kostní denzity (BMD) po léčbě. Kostní denzita byla potvrzena jako validní zástupný ukazatel predikující redukci rizika zlomenin.¹¹ V modelu dlouhodobého efektu denosumabu se předpokládá postupný nárůst BMD i po 10 letech užívání, jak v oblasti bederní páteře, tak proximálního femuru (Obr. 2, 3).

V roce 2017 byla vytvořena pracovní skupina ASBMR-NOF (American Society for Bone and Mineral Research –⁠ National Osteoporosis Foundation) zaměřená na léčbu osteoporózy k cílovým hodnotám BMD. Panelisté vycházeli z faktu, že je-li prahem pro nasazení antiosteoporotické léčby BMD T-skóre ≤ −2,5, pak cílem léčby by u pacientů v nízkém riziku mělo být dosažení této hodnoty BMD či vyšší, u pacientů ve vysokém riziku pak dosažení BMD T-skóre nad −2.¹² Jak ukázaly studie se zoledronovou kyselinou a alendronátem, riziko fraktur zůstávalo vysoké, pokud po léčbě přetrvávalo BMD T-skóre ≤ −2,5, pokračování v léčbě u těchto pacientů vedlo k dalšímu poklesu rizika; pokračování léčby u pacientů s vyšším T-skóre než −2,5 však s redukcí rizika spojeno nebylo.^14,15 Obdobně riziko nonvertebrální fraktury při dlouhodobé léčbě denosumabem nelineárně klesalo s dosažením určitého plateau kolem T-skóre proximálního femuru −2 (Obr. 4).

Denosumab vs. bisfosfonáty

Při volbě antiresorpční léčby máme dvě možnosti –⁠ bisfosfonáty, či denosumab. V rozhodovacím procesu musíme zvážit několik faktorů:

1. Indikace a úhrada. Denzitometricky prokázaná osteoporóza je požadována pro preskripci denosumabu (další kritéria jsou uvedena výše),¹⁷ bisfosfonáty je možno předepsat i u pacientů s manifestní osteoporózou (tj. po nízkoenergetické fraktuře, i když jejich BMD není v pásmu osteoporózy).^18–21

2. Kontraindikace. Zatímco hypokalcemie a přecitlivělost jako kontraindikace platí pro obě skupiny, podávání všech bisfosfonátů je limitováno stupněm renální funkce (jejich používání není doporučeno při clearance kreatininu nižší než 30–35 ml/min),^18–21 denosumab lze předepisovat pacientům zcela bez ohledu na stupeň renální funkce, resp. tíži chronického onemocnění ledvin, tj. u CKD G1–5, a to včetně pacientů dialyzovaných. Nutno podotknout, že léčba kostního postižení pacientů s CKD G4–5 patří bezesporu do péče specialisty. U perorálních bisfosfonátů je navíc třeba pátrat po výskytu onemocnění jícnu a ověřit, zda je pacient schopen vydržet alespoň 30 minut ve vzpřímené poloze.^18,19,21

3. Tolerance. Zásadní rozdíl je v toleranci. Zatímco denosumab je obvykle velmi dobře snášen, s nízkým výskytem nežádoucích účinků, bisfosfonáty (zvlášť ty perorální) jsou spojeny s častějšími nezávažnými nežádoucími účinky, hlavně gastrointestinálními (horní dys­peptický syndrom), obě formy (per­orální i intravenózní) pak s tzv. flu-like syndromem (chřipkovými příznaky po podání).^18–21 Výskyt závažných nežádoucích účinků –⁠ atypické fraktury femuru a osteonekrózy čelisti, které jsou obávanou, naštěstí však velmi vzácnou komplikací hlavně dlouhodobé antiresorpční léčby –⁠ je v zásadě srovnatelný mezi bisfosfonáty a denosumabem.²²

4. Adherence. Pravděpodobně kombinace častějšího výskytu nezávažných, leč pro pacienta obtěžujících nežádoucích účinků s pravidelným týdenním (případně měsíčním) rituálem při užívání perorálních bisfosfonátů vede k výrazně nižší adherenci perorálních bisfosfonátů ve srovnání s denosumabem.^23–25 Lepší adherence je však spojena nejen s nižším rizikem fraktur, ale i mortality.^26,27

5. Účinnost. Metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných studií ukazují významné zvýšení BMD po 12, resp. 24 měsících léčby denosumabem ve srovnání s bisfosfonáty.²⁸ Efekt na snížení rizika fraktur nebyl ve většině studií mezi denosumabem a bisfosfonáty významný.²⁹ V reálné klinické praxi však existuje řada dat z různých zdravotních systémů, která prokazují výraznější efekt denosumabu na redukci rizika fraktur ve srovnání s bisfosfonáty (např. 30, 31).

6. Délka léčby. Ač máme u denosumabu i bisfosfonátů k dispozici 10letá data, bisfosfonáty léčíme podle rizika fraktury obvykle 3–5 let (u intravenózních), případně 5–7 let u perorálních, a pak, vzhledem k mechanismu jejich účinku, léčbu vysazujeme (tzv. drug holiday) za pokračující substituce vápníku a vitaminu D a klinické, laboratorní a denzitometrické monitorace pa­cienta.^1,32 Denosumab, ve srovnání s bisfosfonáty, se v kosti nedeponuje a již po dvou měsících od přerušení léčby dochází k významnému vzestupu kostní remodelace s rizikem poklesu BMD a nárůstu rizika mnohočetných vertebrálních fraktur (rebound-associated vertebral fractures –⁠ RAVF) až u 10 % pacientů (především u pacientů s prevalentní zlomeninou těla obratle).³³ Léčba denosumabem by proto měla být dlouhodobá. Pokud je z nějakého důvodu nutné léčbu přerušit, ukazují výsledky menších studií na nezbytnost navázání léčby bisfosfonáty (sekvenční neboli konsolidační léčba, např. 34). Společnost pro metabolická onemocnění skeletu navrhla algoritmus péče o tyto pacienty (Obr. 5).³⁵

Závěr

Osteoporóza, jako celoživotní onemocnění od okamžiku stanovení diagnózy, vyžaduje vytvoření dlouhodobého individuálního terapeutického plánu. Podle rizikovosti pacienta v první linii zvažujeme léčbu anabolickou (velmi vysoké, příp. vysoké rizik fraktur) či léčbu anti­resorpční. Z antiresorpčně působících přípravků máme k dispozici perorální nebo intravenózní bisfosfonáty a denosumab. Definitivní volba konkrétního přípravku vychází ze zvážení indikací, kontraindikací, efektu, tolerance a délky léčby.

Práce byla podpořena Cooperatio 37 a MH CZ -⁠ DRO („Kralovske Vino­hrady University Hospital -⁠ FNKV, 00064173“).