Role D-manózy u recidivujících infekcí močových cest

Souhrn

Recidivující infekce močových cest představují častý klinický problém. D-manóza, přírodní monosacharid, se ukazuje jako slibná alternativa či doplněk k antibiotické profylaxi díky svému specifickému mechanismu účinku. Klinické studie naznačují její účinnost v prevenci i léčbě nekomplikované cystitidy, přičemž vykazuje příznivý bezpečnostní profil a dobrou snášenlivost.

Recidivující infekce močových cest (IMC) jsou obvykle definovány jako dvě a více epizod během šesti měsíců nebo tři a více epizod během jednoho roku. Většina těchto recidiv představuje akutní nekomplikovanou cystitidu, nikoli komplikované infekce. Předpokládá se, že opakované epizody jsou spíše reinfekcemi než relapsy, a to i v případech, kdy je původcem stejný uro­patogen. Výjimkou mohou být situace, kdy přetrvávající ložisko infekce vede k relapsu. Recidivující IMC se přitom vyskytují častěji u žen, včetně mladých a jinak zdravých s normální anatomií a fyziologií močových cest.

Patogeneze rekurentní cystitidy je obdobná jako u sporadických infekcí. U zdravého hostitele pochází většina uropatogenů z rektální mikroflóry, kolonizují periuretrální oblast a uretru, odkud ascendují do močového měchýře. Zvyšující se množství důkazů naznačuje, že změny vaginální mikroflóry, zejména úbytek laktobacilů produkujících peroxid vodíku, mohou usnadnit kolonizaci introitu E. coli a následnou cystitidu. Některé recidivy způsobené stejným kmenem mohou být důsledkem reinfekce z rezervoáru patogenů přetrvávajících v epitelu močového měchýře (intracelulární populace bakterií byly identifikovány v exfoliovaných buňkách v moči žen s cystitidou).¹

Interakce mikroorganismů s povrchy jsou často zprostředkovány specifickými vazbami mezi adheziny na povrchu mikro­organismu a receptory extracelulární matrix (ECM). Tyto vazby mohou aktivovat komplexní signální dráhy v hostitelské buňce, které mohou invazi buď podporovat, nebo inhibovat. U bakterií jako E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae a Salmonella enteritidis jsou adheziny lokalizovány na fimbrie (pili), nicméně existují i nefimbriální adheziny, které se nacházejí přímo na povrchu bakteriální buňky.^2–4

Zásah do těchto struktur může představovat specifický přístup k prevenci nebo léčbě IMC. Kromě behaviorálních opatření, jako je zvýšený příjem tekutin, se např. u postmenopauzálních žen doporučuje vaginální estrogen. Mezi běžně používané strategie (byť s různou mírou evidence své účinnosti) patří přípravky např. z medvědice (Arctostaphylos uva-ursi), lichořeřišnice (Tropaeolum majus), zlatobýlu (Solidago virgaurea), klikve (Vaccinium macrocarpon), probiotika či bakteriální lyzáty, antiseptika (např. methenamin hippurát), D-manóza aj. Účinky mnohých z nich lze přitom označit za vzájemně komplementární. Napříč evropskými zeměmi jsou dostupné nikoliv pouze jako doplňky stravy, ale též jako léčivé přípravky.

Co je D-manóza a jaké jsou její vlastnosti?

D-manóza (CAS: 530-26-7) je monosacharid (hexóza) s průměrnou molekulovou hmotností 180,16 g/mol. Je rozpustný ve vodě (713,0 mg/ml při 17 °C) a jeho bod tání je 132 °C. Chemickým názvem (podle IUPAC) jde o (3S,4S,5S,6R)-6 -⁠ -(hydroxymethyl)oxan-2,3,4,5-tetrol s chemickým vzorcem C₆H₁₂O₆. Strukturní vzorec D-manózy je uveden na obrázku 1.

D-manóza hraje důležitou roli v lidském metabolismu, zejména v procesu glykosylace některých proteinů. Její hlavní mechanismus účinku v kontextu infekcí močových cest spočívá v inhibici adheze bakterií na uroepiteliální buňky.

Uropatogenní kmeny Escherichia coli zahajují infekci přichycením k receptorům na povrchu uroepitelu prostřednictvím adhezinu FimH, jenž se nachází na koncích fimbrií typu 1. Tato vazba je klíčová pro virulenci bakterií. D-manóza a další přírodní či syntetické sacharidy s koncovými manózovými zbytky mohou tuto adhezi kompetitivně inhibovat.^5,6

De facto D-manóza podaná exogenně imituje účinky uromodulinu. Uro­modulin (též Tammův–Horsfallův protein) je nejhojnější protein v lidské moči a hraje klíčovou roli v obraně proti infekcím močových cest. Jeho struktura obsahuje manózové zbytky, které slouží jako přirozené ligandy pro adhezní protein FimH, lokalizovaný na fimbrích typu 1 u uropatogenních kmenů E. coli.

FimH se specificky váže na manózové struktury, čímž umožňuje bakteriím přichycení k uroepiteliálním buňkám. Uromodulin však tuto vazbu „odchytává“ v moči, čímž brání bakteriím v kolonizaci močových cest. Exogenně podaná D-manóza působí obdobně –⁠ kompetitivně inhibuje vazbu FimH na uroepitel, a tím napomáhá prevenci infekce.

Strukturní studie ukazují, že hydroxylové skupiny D-manózy jsou schopny vázat se s aminokyselinami Asn138 a Asp140 v místě vazby FimH. Měřená afinitní konstanta (Kd) pro tuto vazbu se pohybuje mezi 2,3–4,1 μM, což potvrzuje vysokou afinitu FimH k D-manóze.⁷

Klinické aspekty jejího využití

D-manóza představuje slibný nástroj v prevenci a léčbě infekcí močových cest (IMC), zejména u žen s rekurentními epizodami. Její účinnost byla ověřena v několika klinických studiích, které prokazují jak preventivní, tak terapeutický přínos.

V randomizované klinické studii Kranjčece et al.⁸ bylo sledováno 308 žen s anamnézou rekurentních IMC. Po úvodní antibiotické terapii byly rozděleny do tří skupin: jedna užívala D-manózu (2 g denně po dobu 6 měsíců), druhá nitrofurantoin (50 mg denně) a třetí nedostávala žádnou profylaxi. Výsledky ukázaly, že výskyt recidiv byl výrazně nižší u skupin s aktivní profylaxí –⁠ 15 % u D-manózy a 20 % u nitrofurantoinu –⁠ oproti 60 % ve skupině bez profylaxe. Relativní riziko recidivy bylo u D-manózy 0,24, což potvrzuje její vysokou účinnost.

Další studie, Porru et al.⁹ porovnávala D-manózu s antibiotickou léčbou trimetoprim/sulfametoxazolem u 60 žen. D-manóza byla podávána 1 g třikrát denně po dobu dvou týdnů, následně 1 g dvakrát denně po dobu 22 týdnů. Průměrný čas do recidivy (TTR) byl u D-manózy 200 dní oproti 52,7 dne u antibiotik. Navíc došlo k významnému snížení bolesti, urgence a frekvence močení (p < 0,001).

Ve studii Phe et al.¹⁰ byla D-manóza testována u pacientů s roztroušenou sklerózou, kteří trpěli častými IMC. Podávání 1,5 g dvakrát denně po dobu 16 týdnů vedlo ke snížení počtu potvrzených infekcí jak u pacientů s katétrem, tak bez něj. Compliance byla velmi vysoká (100 % užívání D-manózy, 90,2 % testování moči).

Domenici et al.¹¹ provedli pilotní studii u žen s akutní IMC, kde byla D-manóza podávána 1,5 g dvakrát denně po dobu 3 dnů, následně jednou denně po dobu 10 dnů. U 88,4 % pacientek byla na začátku prokázána pozitivní kultivace moči. Po léčbě došlo k významnému zlepšení symptomů podle skóre UTISA (p < 0,05) a ke zlepšení kvality života (p = 0,0001). Při následné šestiměsíční profylaxi byla recidiva zaznamenána pouze u 4,5 % léčených pacientek oproti 33,3 % u neléčených.

Role D-manózy v léčbě symptomů cystitidy byla poměrně recentně hodnocena v systematickém přehledu, který zahrnoval sedm studií, z nichž dvě byly randomizované. První z nich porovnávala kombinaci D-manózy, brusinky a antibiotik s antibiotiky samotnými, zatímco druhá hodnotila účinnost samotné D-manózy ve srovnání s antibiotiky. Z pěti nerandomizovaných studií se pouze jedna zaměřila na D-manózu jako monoterapii, ostatní testovaly její účinky v kombinaci s dalšími látkami.¹²

Přestože tento přehled naznačuje potenciální přínos D-manózy v léčbě akutní cystitidy, dostupné důkazy jsou zatím nedostatečné pro její jednoznačné doporučení v této indikaci. Chybí podrobnější analýza účinků různých dávek D-manózy a srovnání jejího působení samostatně versus v kombinaci. Navíc většina dostupných dat pochází z nekontrolovaných studií s malým počtem účastníků, což omezuje jejich vypovídací hodnotu.¹²

Doplňující informace přinesla nedávná randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie provedená v jednom centru, která zkoumala účinnost doplňku stravy obsahujícího D-manózu, kyselinu citronovou, prebiotická vlákna, extrakt z kozince (Astragalus) a pampelišky (tzv. DAPAD komplex) u žen s akutní cystitidou způsobenou E. coli. Studie sledovala jak subjektivní (klinické zlepšení), tak objektivní (bakteriurie ve středním proudu moči) parametry. Výsledky ukázaly vyšší míru klinického i bakteriologického zlepšení ve skupině léčené DAPAD komplexem oproti placebu, přičemž obě skupiny zároveň dostávaly standardní péči a doporučení ke zvýšenému příjmu tekutin.¹³

Navzdory těmto pozitivním nálezům však kvůli metodologickým omezením a stále nedostatečné evidenci nelze D-manózu v současnosti jednoznačně doporučit jako standardní léčbu akutní cystitidy. Její výhodou je nicméně příznivý bezpečnostní profil, absence závažných nežádoucích účinků a možnost dlouhodobého užívání bez rizika vzniku rezistence. D-manóza tak představuje možnou alternativu či spíše doplněk k antibiotické profylaxi, zejména u osob s častými recidivami, kde je cílem minimalizovat expozici antibiotikům.

Bezpečnost a snášenlivost

Bezpečnostní profil D-manózy byl hodnocen v několika klinických studiích, které potvrzují její dobrou toleranci a nízký výskyt nežádoucích účinků. Ve studii Kranjcece et al.,⁸ která porovnávala profylaktické podávání D-manózy s nitro­furantoinem u žen s rekurentními infekcemi močových cest, bylo zaznamenáno, že pacientky užívající D-manózu měly významně nižší riziko výskytu nežádoucích účinků. Třebaže nitrofurantoin byl poměrně dobře snášen, u pa­cientek užívajících D-manózu se objevil pouze mírný průjem v 8 % případů, jenž však nevedl k přerušení léčby.

Dodržování léčebného režimu bylo v této studii velmi vysoké, a to bez rozdílu mezi skupinami užívajícími D-manózu a nitrofurantoin. Tato vysoká compliance svědčí o dobré snášenlivosti přípravku a jeho přijetí pacientkami.

V dalších studiích, které hodnotily D-manózu samostatně nebo v kombinaci s jinými látkami, nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky ani interakce s jinými léčivy. Občasné gastrointestinální obtíže, zejména mírné bolesti břicha nebo průjem, byly popsány, avšak bez klinicky významného dopadu.

Je třeba poznamenat, že dostupné údaje o bezpečnosti D-manózy v těhotenství a během kojení jsou zatím nedostatečné. Z tohoto důvodu se doporučuje opatrnost při jejím použití u těhotných a kojících žen, dokud nebudou k dispozici další data.

Celkově lze konstatovat, že D-manóza má velmi příznivý bezpečnostní profil, což ji činí vhodnou pro dlouhodobé užívání v prevenci rekurentních infekcí močových cest, zejména u pacientek, které chtějí minimalizovat expozici antibiotikům.

Závěr

Mechanismus účinku D-manózy byl v dosavadní odborné literatuře dostatečně a přesvědčivě popsán. Je založen na specifické interakci mezi manózovými zbytky a adhezním proteinem FimH, který se nachází na distálním konci fimbrie typu 1 u bakterií E. coli. Tato vazba je klíčová pro přichycení bakterií k uroteliálním buňkám, a tedy i pro vznik infekce. D-manóza tuto interakci kompetitivně blokuje, čímž brání kolonizaci močových cest.

Uveďme, že v doporučeních britského Národního institutu pro zdraví a klinickou excelenci (NICE)¹⁴ se uvádí, že existuje vysoce kvalitní důkaz o účinnosti D-manózy v prevenci recidivujících infekcí močových cest u negravidních žen. Na druhou stranu však D-manóza neprokázala statisticky významný přínos oproti antibiotikům v redukci recidiv IMC v této populaci. D-manóza je též nejnověji zmiňována i mezi možnými terapeutickými opatřeními u urologických infekcí Evropskou urologickou společností (EAU).¹⁵